左侧角回--阿尔茨海默症默认模式网络紊乱的关键脑区--基于内在神经时间尺度的证据

文献原文：Murai SA, Mano T, Sanes JN, Watanabe T. Atypical intrinsic neural timescale in the left angular gyrus in Alzheimer's disease. Brain Commun. 2024;6(4):fcae199. Published 2024 Jul 11. doi:10.1093/braincomms/fcae199

引言

阿尔茨海默症是最常见的痴呆类型，通常认为是由进行性脑萎缩所导致的。在人类和非人类动物模型系统中以及病理学研究均表明，阿尔茨海默症中的认知障碍及其神经退行性变化与淀粉样蛋白和tau蛋白在众多脑区的沉积特异性相关，这些脑区包括内侧和外侧颞叶以及几个顶叶区域。

阿尔茨海默症的神经退行性变化通常发生在默认模式网络(DMN)内，包括内侧前额叶皮层、楔前叶和角回，并且在这些区域的萎缩是阿尔茨海默症所特有的。

此外，通过静息态功能磁共振成像(rsfMRI)评估发现，阿尔茨海默症会导致DMN的内在活动出现异常。具体而言，阿尔茨海默症患者表现出整个DMN或其后部区域的功能连接显著减弱，并且DMN中这种异常的功能连接与淀粉样蛋白和tau蛋白在该网络中的沉积有关。鉴于DMN在老年人认知能力中的关键作用，这些发现使作者提出假设：DMN内的解剖结构改变会扰乱其神经动力学，进而可能与阿尔茨海默症的认知障碍建立因果联系。

然而，目前尚不清楚DMN中是否有一个或多个脑区在阿尔茨海默症的病理生理学中起着如此关键的作用。在解剖学上，多项神经影像学研究描述了阿尔茨海默症的特异性萎缩发生于颞顶联合区，但这种DMN内的局灶性萎缩是否影响阿尔茨海默症中该网络的神经活动，尚未得到检验。几项针对阿尔茨海默症患者的fMRI研究确定了DMN内几个顶叶区域的神经动力学异常；但这些研究并未直接检验这种异常的神经激活是否可归因于局部脑萎缩。因此，目前仍未明确，在人类中，DMN区域的局灶性解剖改变是否会诱发网络水平的神经功能障碍，进而导致阿尔茨海默症症状的变化。

在此，此研究了DMN及全脑所有脑区静息态神经活动的"内在神经时间尺度"(INT)，旨在识别这些对阿尔茨海默症认知衰退至关重要的触发神经区域。INT，又称时间感受性窗口或时间感受野，指大脑区域整合其他脑区神经输入的时间跨度。例如，与其它脑区相比，DMN和额顶网络内的区域通常表现出更长的INT，这使得DMN能够将来自各个远端脑区的多样化神经信号输入并整合到其内在信号处理中。相比之下，感觉相关皮层，如初级视觉皮层，通常表现出较短的INT，这些区域能够以更高的时间保真度对其输入作出反应。

此外，先前的研究表明，这种局部神经活动的时间指标与神经解剖学特征有关：灰质体积(GMV)较大的脑区更可能具有较长的INT。INT与GMV之间的这种关系具有生物学意义，因为一个神经元密度较高的脑区（以较大的GMV为指标）倾向于具有更多的递归神经处理过程，这会延长其内在神经活动的自相关性，从而产生更长的INT。

阿尔茨海默症中GMV的减少反映了神经萎缩现象，而该萎缩源于包括严重神经元丢失在内的神经病理学过程，这些既往研究结果提示，INT有可能将局部神经解剖学变化与神经精神疾病中的异常神经活动及症状行为联系起来。

基于这一背景，此研究聚焦于INT，旨在识别一个关键的DMN区域，该区域的萎缩会影响INT，进而扰乱DMN的神经动力学，并可能最终导致阿尔茨海默症的症状。通过分析阿尔茨海默症患者和匹配的健康对照者的rsfMRI数据，此研究检验了以下三个假设：(1)阿尔茨海默症患者DMN的整体INT应该缩短，并且与阿尔茨海默症症状相关；(2)阿尔茨海默症患者中的一个或多个DMN区域也应表现出更短的INT，并且这些区域的INT异常应是整个DMN的I__NT缩短基础；(3)INT缩短的DMN区域应具有减少的GMV，这也应是该区域INT明显缩短的解剖学基础（图1__）。

方法

2.1研究对象

研究使用了OASIS-3公共数据库，在排除临床评估与MRI扫描间隔超过一年、头动大于3毫米、以及患有痴呆相关心血管疾病或卒中者等患者后，研究共纳入32名AD患者(MMSE ≤ 23)和138名认知正常对照。

2.2全脑内在时间尺度分析

基于预处理后的静息态功能磁共振成像(rsfMRI)数据，在单个被试水平上对所有脑区进行了INT分析。首先计算预处理rsfMRI信号（时间窗=TR)的自相关函数(ACF)，并在ACF呈现正值的初始时段内计算其曲线下面积。ACF首次归零点即为初始时段的上限值。随后将ACF曲线下面积乘以重复时间以确定INT值。对所有体素重复该流程后，采用半高全宽8毫米的高斯核对生成的全脑INT图进行平滑处理。

2.3DMN网络的内在时间尺度分析

基于全脑INT图像，对整个默认模式网络(DMN)内的INT进行研究，并验证了首个关于DMN-INT与阿尔茨海默症关联性的假设。DMN采用功能定位脑分区系统进行定义。通过计算DMN内各体素的INT平均值来确定DMN-INT，随后比较阿尔茨海默症患者组与正常对照组（CN组)的DMN-INT差异。效应量以 η2 值表示（0.01=小效应，0.06=中效应，0.14=大效应)。进一步计算了DMN-INT与阿尔茨海默症症状严重程度（MMSE评分）之间的皮尔逊相关系数。由于Shapiro-Wilk检验显示MMSE评分呈非正态分布(P=0.002)，采用非参数自助法（10,000次抽样)进行统计学显著性检验。

2.4解释性全脑分析

为验证第二个假设，此研究采用全脑INT图像，筛选阿尔茨海默症患者中INT值异常缩短的DMN区域。解释性全脑分析方法旨在排除表现出INT值显著缩短的DMN以外的脑区对DMN活动的影响。首先，通过组内平均法估算组均值图像以呈现全脑INT分布模式，随后基于随机效应模型，采用包含年龄和性别信息的个体INT图像数据，以体素为单位对全脑范围内的阿尔茨海默症患者组与正常对照组进行INT值比较。基于随机场理论，在全脑范围内采用簇水平家族错误率(FWE)校正进行多重比较，并设定统计学阈值 PFWE =0.05。最后通过分析验证阿尔茨海默症患者组中INT值缩短区域是否在空间上与DMN区域存在重叠。

3.结果

3.1DMN的INT结果

DMN-INT的结果发现，阿尔茨海默症患者DMN-INT显著短于认知对照组（CN组)（双样本t检验：t=2.33, P=0.02, η2 =0.03)。且该结果与阿尔茨海默症严重程度呈显著正相关(r=0.53,P<0.001)。这些结果支持首个假设：阿尔茨海默症患者DMN区域的整体INT应缩短，且与阿尔茨海默症症状存在关联。

3.2INT全脑分析结果

研究发现，阿尔茨海默症患者组的INT较对照组显著缩短，但仅见于左侧角回(AG)和右侧缘上回(SMG)（左侧AG：P<0.001,PFWE <0.001;右侧SMG:P=0.002,PFWE =0.007)。阿尔茨海默症患者与对照组相比，未发现任何脑区的INT显著延长。角回(AG)与缘上回(SMG)均属于默认模式网络(DMN)。

3.3局部INT、DMN-INT与阿尔茨海默症症状之间的中介分析结果

为探究默认模式网络内的潜在交互作用，使用非参数中介分析评估了局部INT、DMN-INT与阿尔茨海默症症状之间的关系。

首先检验三个因素间的相关性。左侧AG和右侧SMG均满足中介分析所需的所有成对相关条件：左侧角回INT与DMN-INT显著相关(r=0.80, P<0.001)，与MMSE评分显著相关(r=0.40, P=0.016)；右侧SMGINT与DMN-INT显著相关(r=0.87, P<0.001)，与MMSE评分显著相关(r=0.38, P=0.02)。